Vad är oddsen att få als

C9orf72HRE – ALS

Den vanligaste kända orsaken mot ALS samt frontotemporal demens (FTD) är ett förändring inom C9orf72 genen. C9orf72 är alltså enstaka gen liksom är kopplad mot mer än enstaka sjukdom. liksom bärare från C9orf72-förändringar besitter man enstaka kraftigt förhöjd fara (i princip 90%) för att drabbas från antingen ALS alternativt frontallobsdemens (FTD).

 FTD är ett variant från demens där minnesförmågan är bevarad tidigt inom sjukdomen dock där personens omdöme, empati samt förmåga mot långsiktig förberedelse blir starkt påverkad. Ibland drabbas enstaka patient från både ALS samt FTD, t ex är kapabel man inom början äga enbart ALS-symtom samt halvvägs genom sjukdomen drabbas man även från FTD.

C9orf72 genen identifierades 2011 samt ledde mot en stort genombrott.

all 14% från våra ALS patienter besitter denna mutation, samt ungefär 4-5% från dem FTD patienter såsom analyserats. en annat namn på just C9orf72HRE-ALS är Mörtsellsjukan, efter Johannes Mörtsell, präst samt riksdagsman från Västerbotten, liksom dog 1888 tillsammans med diagnosen progressiv spinal muskelatrofi. denne är detta äldsta kända fallet från ALS inom Norden.

Släkten Mörtsell är den största studerade ALS/FTD-släkten inom världen. Idag vet oss för att C9orf72HRE nedärvs tillsammans sjukdomen samt orsakar Mörtsellsjukan.

Genen C9orf72 kodar för tillverkning från proteinet tillsammans identisk namn, C9ORF72. Proteinets normala funktion är ännu oklar dock inkluderar reglering från försändelse från olika molekyler mot olika delar inom cellen (vesikeltransport).

Den genförändring likt är kapabel orsaka ALS samt FTD är enstaka upprepning från enstaka sekvens på sex nukleotider GGGGCC (hexanukleotid repetitiv expansion, HRE) inom ett område likt reglerar formulering från C9orf72-genen. Normalt besitter människor 1 mot 23 upprepningar från GGGGCC-sekvensen, dock hos 10-14 andel från dem likt äger ALS finns flera hundra, ibland tusen, upprepningar.

C9orf72HRE-expansionen nedärvs dominant.

detta betyder för att detta räcker tillsammans med för att ett från genkopiorna på kromosom 9 äger ett expansion för för att behärska orsaka ALS. Patienterna är därför bärare från både enstaka expanderad C9orf72 sjukdomsgen samt enstaka normal C9orf72 gen. Anmärkningsvärt är för att C9orf72HRE sjukdomsgenen äger olika genomslag inom olika släkter.

detta är alltså ej samtliga liksom är bärare från genen såsom blir sjuka dock bärare besitter kraftigt ökad fara för att drabbas från ALS alternativt FTD. inom enstaka sektion familjer kunna detta artikel vanligare för att drabbas från FTD än ALS, dock även sannolikheten för ett bärare från genförändringen för att drabbas från sjukdom är kapabel variera mellan olika släkter. 

Repetitiva DNA sekvenser gör genen instabil samt när DNA:t skall kopieras inför celldelning händer detta ofta för att dottercellen får ännu fler upprepningar.

Antalet upprepningar förmå därför variera inom olika kroppsdel inom enstaka människa samt våra studier äger demonstrerat för att dem delar från nervsystemet likt drabbas nära ALS ofta besitter längre repetitiva sekvenser än mot modell blodceller. detta är möjligt för att även personer likt besitter lågt, normalt, antal upprepningar från GGGGCC-sekvensen inom blodceller (som normalt används för genetiska analyser på patienter) faktiskt äger enstaka betydligt längre sekvens inom delar från detta centrala nervsystemet.

ALS står på grund av amyotrofisk lateralskleros samt existerar enstaka sjukdom vilket bryter ner nervceller inom hjärnan samt ryggmärgen, vilket leder mot förlamningar vilket sprider sig samt blir allt mer omfattande.

Mer undersökning krävs för för att ta reda på hur vanligt förkommande detta är tillsammans med expansion från den upprepade sekvensen inom nervceller samt angående C9orf72 möjligen är kapabel orsaka ännu fler fall från ALS än oss förmå upptäcka genom blodanalyser.

Sjukdomsmekanismer liksom tros orsaka C9orf72HRE ALS/FTD

1. Minskad mängd C9orf72-protein samt reducerad normal funktion.

   ett expanderad hexanukleotid-sekvens leder mot minskad produktion från C9orf72-protein.

2. Försämrad frakt mellan cellkärnan samt cytoplasman. TDP43 är en modell på en protein likt normalt bör transporteras mot cellkärnan. nära C9orf72HRE ALS lokaliseras TDP43 istället mot cytoplasman där detta bildar skadliga proteinansamlingar.

   Dessutom förloras TDP43 proteinets normala funktion inom cellkärnan.

3. RNA likt innehåller många repetitioner från hexanukleotid-sekvensen processas ej normalt utan ansamlas inom så kallade ”RNA foci”. Dessa ansamlingar från RNA låser även fast RNA bindande proteiner (RNP) såsom då ej kunna utföra sina normala funktioner.
4. Skadliga repetitiva dipeptidproteiner produceras genom RAN (repeat associated non-AUG dependent) translation från dem repetitiva RNA sekvenserna.

   Dipeptid-proteinerna blir toxiska samt bidrar mot skadliga proteinansamlingar inom cytoplasman.

Strategier för tillväxt från framtida behandlingar från C9orf72-ALS

1. Det pågår kliniska prövningar för för att tillsammans hjälp från genterapi försöka förhindra formulering från den sjuka genkopian tillsammans med GGGGCC (hexanukleotid expansionen).
   ALS existerar ett sjukdom vilket drabbar nervcellerna likt styr kroppens viljestyrda muskler.

   Man använder så kallade ”antisense oligos" (ASOs). detta svenska läkemedelsverket besitter ej godkänt studien ännu, så den finns ännu ej tillgänglig för svenska patienter. Liknande studier äger demonstrerat sig framgångsrika för behandling från små människor tillsammans spinal muskelatrofi (SMA).

2. I USA pågår enstaka ytterligare pilotstudie från genterapi där man använder sig från adenovirus (AAV9) för för att skicka små RNA molekyler (siRNA) vilket bör förhindra formulering från genkopian liksom besitter hexanukleotid expansionen C9orf72HRE.
3. Repetitiva DNA sekvenser är kapabel leda till inom för att detta sker enstaka slags okonventionell translation (RAN-translation) vilket resulterar repetitiva dipeptid-proteiner såsom förmå artikel toxiska samt fästa ihop sig mot skadliga ansamlingar inom cellerna.

   Studier äger demonstrerat för att även hexanukleotid expansionen C9orf72HRE resulterar inom skadliga dipeptid-proteiner.

   Här besvaras dem vanligaste frågorna angående sjukdomen ALS samt forskningen likt pågår på grund av för att hitta en botemedel.

   Antikroppar såsom binder dipeptid-proteiner möjligen är kapabel utvecklas liksom diagnostiskt test för sjukdoms alstrande dipeptid-proteiner alternativt användas likt behandling för för att neutralisera dipeptid-proteinernas skadliga effekter inom kroppen. ett lärande inom enstaka musmodell för C90rf72-ALS föreslår för att metformin liksom används såsom diabetesmedicin reducerar bildning från dipeptid-protein samt bromsar utvecklingen från ALS.

4. Alla obducerade C9orf72HRE-ALS samt -FTD patienter liksom oss studerat besitter ansamlingar från proteinet SOD1 samt TDP43 inom nervceller.

   Nya planerade behandlingsstudier liksom riktar in sig mot sjukdomsalstrande former från SOD1 kunna möjligen också bromsa in fortskridandet från C9orf72HRE-ALS. ett ytterligare möjlig väg för att bromsa sjukdomen skulle behärska artikel tillsammans med genterapi mot Ataxin-2 liksom tros behärska minska mängden skadliga ansamlingar från TDP43 protein inom cytoplasman.

SOD1 – ALS

Mutationer inom SOD1-genen är den näst vanligaste kända orsaken mot ALS.

detta plats den första orsakande faktor såsom associerades tillsammans ALS. Studier från familjer tillsammans enstaka ärftlig variant från ALS (F-ALS) gjorde för att man 1993 fann två olika mutationer inom SOD1 genen såsom visades gå inom arv tillsammans tillsammans ALS sjukdom. SOD1 mutationer orsakar cirka 20% från varenda ärftliga fall från ALS, dock kunna också förekomma inom S-ALS patienter (de såsom ej äger kännedom ifall tidigare fall inom familjen).

SOD1-mutationer identifieras inom cirka 2% från varenda ALS patienter.

Idag äger vetenskapsman identifierat mer än 200 olika mutationer inom SOD1 genen hos ALS patienter. detta behöver ej betyda för att samtliga dessa mutationer verkligen orsakar ALS, dock detta är troligt för att dem flesta bidrar mot, samt ökar risken för sjukdomsutveckling.

Olika mutationer inom SOD1 genen är kapabel ge upphov mot olika sjukdomsbild samt överlevnadstider.

Vissa mutationer inom SOD1 associeras mot ett aggressiv sjukdomsutveckling tillsammans med ett medelöverlevnadstid på 1,5 år efter bedömning. andra specifika mutationer associeras mot ett exceptionellt långsam försämring tillsammans med överlevnadstid liksom ofta överskrider 10 år.

De flesta SOD1 mutationer liksom kopplats mot ALS nedärvs dominant.

detta betyder för att detta räcker tillsammans med för att ett från SOD1 genkopiorna på kromosom 21 äger mutationen för för att den bör orsaka alternativt öka risken för för att förbättra ALS.

Genomslagskraften för olika mutationer varierar, dvs.

angående förändringen leder mot sjukdom alternativt ej.

ALS existerar enstaka sjukdom liksom innebär för att vissa muskler inom kroppen stegvis blir förlamade.

Genetiska förändringar tillsammans hög genomslagskraft orsakar sjukdom hos dem flesta bärare, medan låg genomslagskraft bara ökar risken för att drabbas inom olika grad. Sjukdomsutveckling kunna därför hoppa över ett alternativt två generationer. Genomslagskraften från enstaka samt identisk mutation är kapabel även variera mellan olika släkter.

Genom för att analysera skillnader mellan olika släkter tillsammans med varierande genomslagskraft hoppas oss behärska känna igen ytterligare faktorer liksom bidrar mot, alternativt skyddar mot sjukdomsutveckling.

Den vanligast förekommande SOD1 mutationen kallas D90A samt identifierades 1993 från Peter Andersen samt hans kollegor här nära Umeå högskola.

Just denna mutation är särskilt vanlig inom landet samt är bäst studerad inom den norrländska populationen där den bara orsakar ALS angående man äger mutationen inom båda kopiorna från SOD1-genen.  

SOD1 genen kodar för proteinet Superoxiddismutas 1 (SOD1). SOD1 proteinet finns inom varenda celler samt utgör 1-2% från detta totala lösliga proteinet inom centrala nervsystemet.

När en nytt SOD1 protein tillverkas bör detta modifieras samt packats ihop mot dess specifika 3-dimensionella struktur likt är essentiell för dess normala funktion, vilket är för att neutralisera fria radikaler (superoxider) vilket är extremt skadliga för cellen.

Studier besitter demonstrerat för att mutationer inom SOD1 bidrar mot ALS genom för att proteinet får enstaka färsk toxisk funktion snarare än för att detta beror på minskad normal SOD1 funktion.

Denna toxiska ”gain-of-function” anses bero på för att muterat SOD1 protein lättare tappar sin normala form eller gestalt, felveckas samt klistras ihop inom felaktiga former.

I studier på vävnad från avlidna, obducerade patienter förmå man tillsammans hjälp från antikroppar, likt binder felaktigt veckat, SOD1-protein, påvisa ansamlingar från SOD1-protein inom cytoplasman inom motoriska nervceller samt dem omkringliggande stödjecellerna (sk gliaceller).

Ansamlingar från felvecklat SOD1-protein är vanliga inom detta motoriska nervsystemet hos ALS-patienter vilket är bärare från ett mutation inom SOD1, dock förmå även ses hos patienter tillsammans sporadisk ALS.

Kan SOD1 orsaka ALS hos patienter liksom ej besitter någon SOD1-mutation?

Vad vilket orsakar felveckning från SOD1 hos patienter tillsammans sporadisk ALS alternativt hos patienter tillsammans mutation inom andra gener än SOD1 är i dag okänt.

ett riskfaktor skulle behärska artikel reducerad cirkulation samt syresättning inom nervsystemet. varenda SOD1 protein innehåller ett disulfidbindning (mellan aminosyrorna cystein 57 samt cystein 146). Disulfidbindningen ökar SOD1-proteinets stabilitet. Vår undersökning på celler från ALS patienter besitter demonstrerat för att låg syrehalt inom celler skulle behärska leda till inom förlust från disulfidbindning, minskad proteinstabilitet samt ökad mängd skadliga ansamlingar från felstrukturerat SOD1.

Klumpar från SOD1 protein (färgat tillsammans med brunt) inom nervcell liksom sköter den motoriska funktionen inom kroppen.

Bilden kommer från ett patient tillsammans med ALS vilket saknar mutation inom SOD1.

När infektionen existerar behandlad, återgår ALS mot sin tidigare hastighet, dock risken finns för att ni då tappat enstaka sektion från din muskelstyrka, likt existerar svår för att ta igen.

Detta tyder på för att proteinet är inblandat inom sjukdomsmekanismen nära ALS även ifall mutation saknas inom proteinet.

Kraftig kroppslig handling besitter diskuterats såsom riskfaktor för ALS dock vissa studier äger föreslagit en samband medan andra ej kunde visa för att extremidrott plats ett riskfaktor.

En ytterligare bidragande orsak är kapabel existera för att cellens förmåga för att städa försvunnen felaktiga proteiner reducerar tillsammans ökande ålder.

Våra studier på celler från patienter visar för att reducerad nedbrytande process från proteiner leder mot ökad mängd ostrukturerat SOD1 såsom skulle behärska bidra mot skadliga ansamlingar.

Felaktigt något som har fått en viss form eller struktur SOD1 proteiner sprider sjukdomen från fängelse mot cell

För för att behärska analysera vilket likt händer när SOD1 felveckas använder oss oss både från hudceller från patienter samt transgena möss vilket sjukdomsmodeller.

Transgent formulering från enstaka muterad variant såsom orsakar ALS inom människor, dock också kraftigt överuttryck från den normala SOD1-genen, resulterar inom ett ALS-liknande sjukdom samt ansamlingar från felaktigt strukturerat SOD1 protein inom detta motoriska nervsystemet hos mössen.

Vi äger identifierat två strukturellt olika typer från felaktigt format SOD1 vilket kunna bildas samt ansamlas inom dem ALS-sjuka mössens nervsystem.

För för att analysera hur skadliga dessa är samt hur dem påverkar omgivande celler äger oss tagit preparationer från SOD1 från sjuka möss samt sprutat in inom ryggmärgen på möss likt bär på sjukdomsgenen dock ännu är unga samt friska.

Försöken visade för att båda varianterna från felaktigt format SOD1 protein startade tillväxt från ALS-sjukdom, likt börjar tillsammans med muskelförsvagning inom detta ben vilket får sina nervsignaler från området likt injicerades.

Symtomen spred sig senare inom tur samt ordning mot musens övriga ben på en sätt likt liknar hur symtomen sprider sig hos ALS patienter. Samtidigt började detta bildas nya ansamlingar från felaktigt något som har fått en viss form eller struktur SOD1 proteiner vilket ägde noggrann identisk struktur såsom den såsom sprutats in.

spruta från muterat SOD1-protein inom preparationer från vävnad från obducerade ALS-patienter ger liknande resultat. 

SOD1-protein är kapabel anta enstaka sjukdomsframkallande tredimensionell form eller gestalt vilket är kapabel sprida sig vidare mot nya celler inom andra delar från nervsystemet samt på så sätt orsaka motsvarande spridning från ALS symtom mot olika kroppsdelar.

dem två strukturellt olika former från SOD1 vilket är kapabel bildas inom ALS-sjuka möss ger båda upphov mot ALS-liknande sjukdom, dock tillsammans med skillnader inom symtomutveckling samt överlevnadstid. Skillnader mellan olika struktur på SOD1-aggregat hos olika patienter, skulle möjligen behärska bidra mot skillnader inom symtom, sjukdomsutveckling samt överlevnad.